Questo videogioco prende le mosse dal finale "buono" del suo predecessore, con le sorelline condotte in salvo in superficie. Si vestiranno i panni di "soggetto Delta", uno dei primi Big Daddy della serie Alpha, la cui sorellina è stata separata da lui in seguito ad una tragica colluttazione, in cui il protagonista viene ipnotizzato e costretto a uccidersi. Il giocatore assumerà il controllo di Delta dieci anni dopo, al suo misterioso ed inizialmente ingiustificato risveglio. Delta scoprirà che deve ritrovare al più presto la sua sorellina originale, altrimenti il suo organismo andrà in coma. A differenza di BioShock, in BioShock 2 il finale è determinato non solo da come il giocatore si comporterà con le sorelline, ma anche dalla capacità di quest'ultimo di perdonare: ci verrà chiesto, in varie situazioni, di decidere il destino di diverse persone: se la maggior parte di esse sarà salvata il finale sarà "buono", altrimenti si assisterà ad un finale "cattivo".
A differenza di BioShock, in questo secondo capitolo sarà presente la modalità multiplayer che invece rappresenterà un prequel. Il giocatore vestirà i panni di una cavia della "Sinclair Solutions", per la sperimentazione dei plasmidi,nel 1959, durante la caduta di Rapture.
Il gioco è disponibile anche in Edizione Speciale, che include, oltre al gioco, un LP originale in vinile 12’’ della colonna sonora, un CD Audio della colonna sonora, 3 Poster esclusivi in stile vintage con riproduzioni pubblicitarie tratte dal mondo di Rapture e un Artbook rilegato con immagini uniche del titolo